編譯：Alin
編輯：Siqi
創(chuàng)立于 1999 年的 Flagship Pioneering 在美國(guó)投資界是個(gè)特殊的存在，海外獨(dú)角獸曾對(duì) Flagship 進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)性研究：和普通 VC 不同，作為一家生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新投資平臺(tái)，F(xiàn)laghsip 自創(chuàng)立以來(lái)已孵化約 100 家創(chuàng)新企業(yè)，涉及生物醫(yī)藥、信息科技、農(nóng)業(yè)和能源等領(lǐng)域，從 2003 年算起，F(xiàn)lagship 已經(jīng)有 25 家公司成功實(shí)現(xiàn) IPO，另外 48 家公司通過(guò)收購(gòu)或并購(gòu)的形式繼續(xù)發(fā)展業(yè)務(wù)。
本文基于 No Priors 與 Flagship CEO Noubar Afeyan 的對(duì)談編譯整理，Afeyan 詳細(xì)分享了 Flagship 對(duì) AI for Science 的理解。
用創(chuàng)始人 Noubar Afeyan 的話來(lái)說(shuō)，F(xiàn)lagship 熱衷于在“無(wú)人占領(lǐng)”的獨(dú)特領(lǐng)域進(jìn)行不斷地創(chuàng)新，在商業(yè)模式上，F(xiàn)lagship 更偏好 bio-tech 領(lǐng)域的平臺(tái)型公司，而非常見(jiàn)的 asset-based 模型。Afeyan 認(rèn)為，平臺(tái)型公司更適合用于前沿、未充分開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的探索，而 asset-based 模式更合適在已經(jīng)被初步驗(yàn)證的路徑上放大價(jià)值。
Flagship 目前最感興趣的是能夠?qū)崿F(xiàn)涌現(xiàn)性能的 multi-agent systems，這個(gè)系統(tǒng)最終可以實(shí)現(xiàn) Waymo 自動(dòng)駕駛那樣的科研自動(dòng)化。例如，F(xiàn)laghsip 最新孵化的 Lila Science 就是一個(gè)“科學(xué)超級(jí)智能”平臺(tái) ，為生命科學(xué)、化學(xué)和新材料等行業(yè)提供 AI 驅(qū)動(dòng)的自主實(shí)驗(yàn)室，2023 年開(kāi)始內(nèi)部孵化，最近完成了 2 億美元的種子資金。
AI4S 是我們相當(dāng)關(guān)注的領(lǐng)域，AI4S 是 RL 范式下最具有前景的應(yīng)用領(lǐng)域之一，隨著測(cè)序、蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)等生命科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)棧的完善、快速下降的測(cè)序成本帶來(lái)的數(shù)據(jù)量積累，AI4S 的 scaling law 也即將出現(xiàn)。
目錄
01 Flagship 的創(chuàng)立
02尋找 AI4S 領(lǐng)域的 Waymo
03 投資布局
04 投資哲學(xué)
01.
Flagship 的創(chuàng)立
Flagship 的創(chuàng)立源于 Noubar Afeyan 的個(gè)人經(jīng)歷和深刻思考。Afeyan 出生于黎巴嫩，來(lái)自亞美尼亞僑民家庭，他的家族世代流離，Afeyan 本人則作為政治難民移居加拿大。1983 年，Afeyan 進(jìn)入麻省理工學(xué)院攻讀生物化學(xué)工程博士學(xué)位，成為該項(xiàng)目的第一位畢業(yè)生。求學(xué)期間，在一次國(guó)際會(huì)議上與惠普創(chuàng)始人 David Packard 的交流為他指明了方向。
1987年，在美國(guó)風(fēng)險(xiǎn)投資主要流向前默克或 IBM 高管等人群的環(huán)境下，毫無(wú)背景的 24 歲移民 Afeyan 獲得資金創(chuàng)辦了他的第一家公司 PerSeptive Biosystems（一家生物技術(shù)儀器公司，后于1998 年被 Applied Biosystems 收購(gòu)）。
在創(chuàng)業(yè)的過(guò)程中，Afeyan 開(kāi)始思考：為何創(chuàng)業(yè)被視為一種隨機(jī)、即興甚至游戲化的過(guò)程，而非一種專業(yè)活動(dòng)？Afeyan 認(rèn)為，創(chuàng)業(yè)公司是人類最偉大的發(fā)明之一，他不理解為何如此重要的事業(yè)被視為隨機(jī)的游戲化活動(dòng)。作為工程師背景的科學(xué)家，他堅(jiān)信在醫(yī)療健康、氣候變化等關(guān)鍵領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)不能簡(jiǎn)單視為“l(fā)ike shots on goal and this and that”。
元問(wèn)題：如何把創(chuàng)業(yè)專業(yè)化
于是 Afeyan 開(kāi)始系統(tǒng)思考如何使創(chuàng)業(yè)專業(yè)化。他認(rèn)為判斷一個(gè)活動(dòng)是否專業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)之一是能否同時(shí)進(jìn)行多個(gè)項(xiàng)目。VC 可以同時(shí)投資多個(gè)項(xiàng)目，而企業(yè)家卻被期望專注于單一項(xiàng)目。這種認(rèn)知差異促使他探索“并行創(chuàng)業(yè)”的可能性。
為了驗(yàn)證這一理念，90 年代后期他一邊經(jīng)營(yíng)第一家公司，一邊參與創(chuàng)辦其他公司。但他很快意識(shí)到單打獨(dú)斗難以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，于是創(chuàng)建了專門孵化公司的公司最初名為“newcogen”（New Company Generation），后來(lái)改名為 Flagship Pioneering。
Flagship 的使命正是將創(chuàng)業(yè)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N專業(yè)化、機(jī)構(gòu)化的活動(dòng)，就像投資已經(jīng)機(jī)構(gòu)化一樣，以團(tuán)隊(duì)形式運(yùn)作，制定明確目標(biāo)，更有效地創(chuàng)造價(jià)值。其篩選、孵化流程包含四個(gè)關(guān)鍵階段：
Explorations：在初始階段，F(xiàn)lagship Labs 提出看似遙不可及的假設(shè)，探究“What if...？”問(wèn)題。公司的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過(guò)變異和篩選使這些假設(shè)不斷演進(jìn)，并與外部專家合作測(cè)試新概念的優(yōu)缺點(diǎn)。Flagship 每年開(kāi)展 80-100 項(xiàng)這樣的探索，尋找潛在的突破性創(chuàng)新點(diǎn)。這些探索并非簡(jiǎn)單的創(chuàng)意頭腦風(fēng)暴，而是基于嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)方法的系統(tǒng)性探究。
ProtoCos：有潛力的 Explorations 進(jìn)入原型公司（ProtoCos）階段。每個(gè) ProtoCo 按照在 Flagship Labs 序列中的位置獲得編號(hào)（如 FL1、FL2...FL63 等）。在這一階段，F(xiàn)lagship 的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)對(duì)概念進(jìn)行測(cè)試，無(wú)法在實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證科學(xué)原理的 ProtoCos 將被終止。Flagship 將這一過(guò)程稱為“origination”，即圍繞獨(dú)特突破構(gòu)思、迭代和啟動(dòng)新公司。公司每年平均創(chuàng)建 8-10 個(gè) ProtoCos。
NewCos：當(dāng)創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)能夠?qū)?strong>“What if...?”問(wèn)題轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>“It turns out...”的確定性答案時(shí)，ProtoCo 升級(jí)為新公司（NewCo），獲得正式名稱和 Flagship 的大額資金承諾。每個(gè) NewCo 專注于開(kāi)發(fā)專有技術(shù)平臺(tái)（proprietary platform），這些平臺(tái)能在未來(lái)數(shù)年持續(xù)產(chǎn)出創(chuàng)新產(chǎn)品。此階段開(kāi)始組建正式的董事會(huì)、CEO 和領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)。Flagship 每年形成 6-8 家 NewCos。
GrowthCos：在最終階段，NewCo 分拆成為成長(zhǎng)公司（GrowthCo）。GrowthCo 的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)吸引外部投資者、建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，并構(gòu)建創(chuàng)造長(zhǎng)期價(jià)值的業(yè)務(wù)模式。許多 GrowthCos 最終成為上市公司。自 2013 年以來(lái)，F(xiàn)lagship 已有 25 家 GrowthCos 完成 IPO，其中最著名的包括 Moderna 等生物技術(shù)公司。
這一系統(tǒng)性方法使 Flagship 能夠在高不確定性領(lǐng)域中系統(tǒng)化創(chuàng)新，將科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為商業(yè)價(jià)值。
與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)投資模式不同，F(xiàn)lagship 不是尋找已有的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行投資，而是自行識(shí)別機(jī)會(huì)并從零開(kāi)始構(gòu)建公司，這種“company-creation”模式已成為生物技術(shù)領(lǐng)域的獨(dú)特范式。
涌現(xiàn)式創(chuàng)新
Afeyan 將自己多年來(lái)創(chuàng)業(yè)實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為“涌現(xiàn)式創(chuàng)新”（emergent innovation）。2021 年，他和 Gary P. Pisano 在《哈佛商業(yè)評(píng)論》 上發(fā)表了一篇文章來(lái)闡釋這個(gè)概念。
涌現(xiàn)式創(chuàng)新挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的目標(biāo)導(dǎo)向設(shè)計(jì)思維。Afeyan 發(fā)現(xiàn)，人類的設(shè)計(jì)通�；诿鞔_目標(biāo)，但實(shí)際上如果問(wèn)創(chuàng)建 NVIDIA 的目標(biāo)是什么，很難給出確切定義。NVIDIA 最初只是認(rèn)為自己能創(chuàng)造出有價(jià)值的游戲產(chǎn)品，而 AI 的機(jī)會(huì)完全是自然涌現(xiàn)的，并非最初商業(yè)計(jì)劃或五年規(guī)劃中可預(yù)見(jiàn)的結(jié)果。
Afeyan 從自然界尋找靈感，這種不可預(yù)測(cè)的新穎性正是自然界的特點(diǎn)。在自然界中，變異（variation）、選擇（selection）和迭代（iteration）創(chuàng)造了令人難以置信的復(fù)雜系統(tǒng)，比如我們至今無(wú)法人為創(chuàng)造的生命。這就是所謂的"涌現(xiàn)"。
關(guān)于是“變異”先發(fā)生，還是“選擇”先發(fā)生？答案是，在自然界里，選擇壓力來(lái)自于自然界所有事物的總和。商業(yè)世界也是如此。消費(fèi)者偏好會(huì)對(duì)產(chǎn)品做出反應(yīng)，這些反應(yīng)又會(huì)形成新的消費(fèi)者偏好。因此，創(chuàng)新過(guò)程需要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)環(huán)境，讓二者能夠相互作用，才能產(chǎn)生新的產(chǎn)品和服務(wù)。
Afeyan 認(rèn)為，在任何領(lǐng)域應(yīng)用這三個(gè)原則都會(huì)產(chǎn)生涌現(xiàn)式創(chuàng)新在思想領(lǐng)域會(huì)產(chǎn)生革命性觀念、政治思想和宗教；在產(chǎn)品領(lǐng)域會(huì)創(chuàng)造出 Air Jordan 這樣的標(biāo)志性產(chǎn)品。雖然參與者常常聲稱是他們想出了這些創(chuàng)新，但 Afeyan 認(rèn)為這是人類自負(fù)的表現(xiàn)。"人們往往以一種自負(fù)的方式描述一切。我們有自己的語(yǔ)言，現(xiàn)在有了 LLMs，它們很擅長(zhǎng)將現(xiàn)實(shí)轉(zhuǎn)化為'人類如何主導(dǎo)了這一切'的敘事。這就像人們常說(shuō)的，贏得戰(zhàn)爭(zhēng)的人才能書寫歷史。"
在 38 年的創(chuàng)業(yè)生涯中，Afeyan 深刻意識(shí)到，他參與創(chuàng)造的任何事物都不完全是個(gè)人工作的產(chǎn)物，而是涌現(xiàn)的結(jié)果。大多數(shù)成功企業(yè)家表面上會(huì)將“成功”歸結(jié)為“努力”，實(shí)際上暗地里也在崇拜“機(jī)會(huì)之神”。Flagship 的核心工作并非某種天才技術(shù)或超級(jí)智能，而是創(chuàng)造一個(gè)促進(jìn)涌現(xiàn)的環(huán)境。
02.
如何實(shí)現(xiàn)科研自動(dòng)化
Flagship 從 25 年前開(kāi)始探索 AI
回顧過(guò)去 25 年，成立于 1999-2000 年的 Flagship 在當(dāng)時(shí)面臨著獨(dú)特的市場(chǎng)環(huán)境�；ヂ�(lián)網(wǎng)和電子商務(wù)熱潮正盛，大部分資金流向諸如 sunglasses.com、diapers.com 等網(wǎng)站，而生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)項(xiàng)目獲取資金極其困難。盡管如此，Afeyan 看到市場(chǎng)對(duì)藥物等產(chǎn)品的巨大需求，仍決定專注于生物學(xué)和技術(shù)的交叉領(lǐng)域。
Flagship 從一開(kāi)始就致力于系統(tǒng)地構(gòu)思和創(chuàng)建公司，但初期并未押注于能夠系統(tǒng)地實(shí)現(xiàn)突破性創(chuàng)新。這正是他們?cè)陔S后幾年中逐漸掌握的能力公司從單純的創(chuàng)業(yè)構(gòu)思平臺(tái)，發(fā)展為能夠持續(xù)產(chǎn)生顛覆性科學(xué)突破的系統(tǒng)化引擎。
7 年前，F(xiàn)lagship 還只有約 50 名員工，如今公司已擁有 550 名員工，其中約 200 多人是科學(xué)家、工程師和醫(yī)生，每年集中申請(qǐng) 600-700 項(xiàng)專利。更重要的是，F(xiàn)lagship 已將公司構(gòu)建能力內(nèi)部化，建立了能夠并行創(chuàng)建多家公司的內(nèi)部引擎，大大加快了學(xué)習(xí)周期。
與普遍認(rèn)知不同，F(xiàn)lagship 在 AI 領(lǐng)域的探索可以追溯到 25 年前。早在 2001 年，他們就成立了 Affinnova 公司，使用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)化算法在線開(kāi)發(fā)消費(fèi)產(chǎn)品。如今，他們的第 100 家公司 FL100 正在利用 Generative AI 開(kāi)發(fā)相關(guān)技術(shù)。Flagship 認(rèn)為，Generative AI 在提出假設(shè)和概念構(gòu)思方面的能力令人驚嘆，并且每天都在進(jìn)步。
Affinnova：Flagship Pioneering 于 2000 年前后創(chuàng)立的公司，專注于應(yīng)用進(jìn)化算法和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)優(yōu)化產(chǎn)品設(shè)計(jì)和營(yíng)銷策略。該公司開(kāi)發(fā)了創(chuàng)新的消費(fèi)者洞察平臺(tái)，幫助品牌通過(guò)在線工具測(cè)試和優(yōu)化產(chǎn)品概念。Affinnova 于 2014 年被市場(chǎng)研究公司 Nielsen 收購(gòu)。
未來(lái)，F(xiàn)lagship 將越發(fā)重視創(chuàng)造能讓整個(gè)行業(yè)受益的突破性技術(shù)。為擴(kuò)大創(chuàng)新影響范圍，他們與輝瑞、諾和諾德、葛蘭素史克等制藥公司，以及賽默飛世爾、ADI 公司、三星等科技公司均建立了大型合作伙伴關(guān)系。
Multi-agents 系統(tǒng)
可以實(shí)現(xiàn)涌現(xiàn)式創(chuàng)新
Afeyan 認(rèn)為自己的工作目標(biāo)是創(chuàng)造新型平臺(tái)，建立自主科學(xué)發(fā)現(xiàn)方法能夠生成假設(shè)、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、執(zhí)行實(shí)驗(yàn)、收集數(shù)據(jù)、解釋數(shù)據(jù)并迭代假設(shè)，實(shí)現(xiàn)類似于 Waymo 自動(dòng)駕駛那樣的科學(xué)研究自動(dòng)化。
雖然與完全自動(dòng)化的科學(xué)研究相比還有差距，但 Afeyan 表示 AI 已經(jīng)足夠可以展示其關(guān)鍵要素并將它們整合。在特定生物研究領(lǐng)域，AI 已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了像之前在國(guó)際象棋和圍棋領(lǐng)域那樣的突破。
Flagship 最感興趣的是能夠?qū)崿F(xiàn)涌現(xiàn)性能的多智能體系統(tǒng)（multi-agent systems）。他們正在產(chǎn)品領(lǐng)域研究這些技術(shù)，開(kāi)發(fā)全新品牌和產(chǎn)品，并在心理健康領(lǐng)域應(yīng)用這些技術(shù)，設(shè)計(jì)基于 agent 的早期干預(yù)措施。這不是簡(jiǎn)單地訓(xùn)練 AI 模仿醫(yī)生行為，而是讓系統(tǒng)自行交互，從不同類型 agent 模型之間的動(dòng)態(tài)中學(xué)習(xí)。
比如 Flagship 最新孵化的 Lila Science 。Lila 是一個(gè) AI 科研平臺(tái)，“scientific superintelligence platform”，Lila 構(gòu)建了一個(gè)把 AI 和自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)設(shè)備結(jié)合的 AI 科研平臺(tái)，可以把原本需要數(shù)年的研究縮短至 6 個(gè)月，已在基因藥物設(shè)計(jì)、新型催化劑和碳捕獲材料等領(lǐng)域取得突破。公司采用向行業(yè)伙伴開(kāi)放平臺(tái)的商業(yè)模式，不自行推進(jìn)臨床試驗(yàn)，而是通過(guò)合作或分拆實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。Flagship 的 GP Geoffrey von Maltzahn 擔(dān)任 CEO，哈佛遺傳學(xué)家 George Church 加入擔(dān)任 CSO。
戰(zhàn)略偏好：押注平臺(tái)型公司
通常來(lái)說(shuō)，Bio-tech 企業(yè)可以分為平臺(tái)型（platform）和資產(chǎn)型（asset-based），即專注某一個(gè)或某幾個(gè)管線。Afeyan 認(rèn)為， Flagship 的戰(zhàn)略是探索前沿未開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，如果只是為了獲得某個(gè)單一資產(chǎn)冒險(xiǎn)，在邏輯上是不合理的，如果是 asset-based，更明智的做法是押注已被驗(yàn)證的技術(shù)路線，并做小幅改進(jìn)。
Afeyan 強(qiáng)調(diào)，當(dāng)企業(yè)涉足全新領(lǐng)域如 RNA、DNA、基因編輯或計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)時(shí)，多元化戰(zhàn)略至關(guān)重要，因?yàn)轫?xiàng)目失敗常常源于與底層技術(shù)無(wú)關(guān)的因素。正是基于這一理念，F(xiàn)lagship 在過(guò)去 25 年支持的 110 家公司無(wú)一例外都采用了平臺(tái)型模式，這一策略讓他們能夠"超越鄰近領(lǐng)域，超越合理范圍，進(jìn)入‘不合理’的領(lǐng)域”。
盡管大多數(shù)公司都有這種愿望，但并不是所有公司都能夠采用平臺(tái)化策略，Afeyan 分析了這里的三個(gè)關(guān)鍵障礙：
資金需求的重大挑戰(zhàn)。單一項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)已經(jīng)需要大量資金，而建立支持多個(gè)項(xiàng)目的平臺(tái)則需要極其龐大的投資；
投資者普遍難以準(zhǔn)確評(píng)估平臺(tái)的價(jià)值。他們往往無(wú)法理解平臺(tái)內(nèi)各項(xiàng)目之間的協(xié)同效應(yīng)，即一個(gè)項(xiàng)目如何因其他項(xiàng)目的成功而降低風(fēng)險(xiǎn)。相反，平臺(tái)公司常因被認(rèn)為"過(guò)于昂貴"和"過(guò)于復(fù)雜"而在估值中受到不利影響
投資者擔(dān)憂管理團(tuán)隊(duì)的執(zhí)行能力。管理單一項(xiàng)目與同時(shí)協(xié)調(diào)多個(gè)項(xiàng)目需要完全不同的能力，這種能力分散可能導(dǎo)致執(zhí)行不力。Afeyan 擔(dān)憂這種限制可能創(chuàng)造出"注定失敗的公司"，這本質(zhì)上是一個(gè)概率問(wèn)題。
Afeyan 觀察，當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境下，生物技術(shù)行業(yè)正經(jīng)歷一場(chǎng)變革，尤其對(duì)于“單一資產(chǎn)”公司而言，規(guī)�；摹癴ast-followers”讓市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈加激烈，印度等地的企業(yè)以更低成本進(jìn)入相同領(lǐng)域，且這些地方面臨的臨床數(shù)據(jù)準(zhǔn)入門檻更具優(yōu)勢(shì)。
面對(duì)這種全球競(jìng)爭(zhēng)格局，Afeyan 會(huì)質(zhì)疑單一資產(chǎn)的生物技術(shù)公司如何能在商業(yè)發(fā)展中保持競(jìng)爭(zhēng)力。雖然制藥巨頭可以從中獲利，但生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)面臨著被商品化的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在西方更高的成本結(jié)構(gòu)下。
這些因素綜合考量，讓 Afeyan 認(rèn)為平臺(tái)策略的價(jià)值。平臺(tái)模式至少為公司提供了建立多樣化合作關(guān)系和尋找生存途徑的機(jī)會(huì)。雖然不能保證所有平臺(tái)公司都能成功，但相比單一資產(chǎn)模式，它提供了更大的生存空間和發(fā)展機(jī)會(huì)，特別是對(duì)于真正擁有平臺(tái)技術(shù)的企業(yè)家和有遠(yuǎn)見(jiàn)的投資者而言。
03.
投資布局
強(qiáng)調(diào)“實(shí)驗(yàn)精神”
在領(lǐng)域選擇上，F(xiàn)lagship 采用的是“涌現(xiàn)式”思維模式。但他們清楚地意識(shí)到，并非所有事情都需要科學(xué)上的飛躍，也并非所有領(lǐng)域都適合這種活動(dòng)方式，所以他們保持實(shí)驗(yàn)精神。
Flagship 在早期嘗試中，除了在 Moderna 上利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)外，還采用了多種技術(shù)，利用整個(gè) mRNA 領(lǐng)域的數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)新一代產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。同時(shí)，他們也開(kāi)始將 AI 視為設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的創(chuàng)新方法。
大約六七年前，Afeyan 的團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了一個(gè)前瞻性項(xiàng)目，探索通過(guò)計(jì)算方式設(shè)計(jì)具有特定功能的蛋白質(zhì)的可能性。雖然現(xiàn)在已有 AlphaFold 和量子折疊模型，但他們當(dāng)時(shí)采取了不同路徑。他們想探究學(xué)習(xí)算法是否能夠通過(guò)分析大量功能實(shí)例及其對(duì)應(yīng)的 DNA 序列，來(lái)生成全新的蛋白質(zhì)。盡管許多人對(duì)此表示懷疑，認(rèn)為必須先了解 DNA 序列、蛋白質(zhì)序列和折疊結(jié)構(gòu)等各環(huán)節(jié)，但 Afeyan 堅(jiān)持認(rèn)為，自然界中 DNA 代代相傳時(shí)并沒(méi)有附帶說(shuō)明書，卻能實(shí)現(xiàn)功能傳遞，這意味著這些信息一定以某種方式編碼在 DNA 中。
這一假設(shè)驅(qū)使他們直接開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，因?yàn)榧夹g(shù)進(jìn)步已大幅降低提出此類問(wèn)題的成本。幾年內(nèi)，他們證明了至少對(duì)于抗體及其與靶標(biāo)的結(jié)合而言，計(jì)算方法可以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法無(wú)法達(dá)到的突破，這一成果催生了 Generate：Biomedicines 公司。值得一提的是，這是 NVIDIA 在生物學(xué)領(lǐng)域最早建立的大型合作關(guān)系之一。如今，該公司已擁有 15 個(gè)以上的計(jì)算設(shè)計(jì)抗體項(xiàng)目，部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
Generate: Biomedicines：Flagship Pioneering 于 2018 年孵化成立的生物技術(shù)公司，專注于使用 AI 和機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)藥物，包括抗體。該公司是計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的代表性企業(yè)，已開(kāi)發(fā)多個(gè)計(jì)算設(shè)計(jì)的抗體項(xiàng)目，部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
Afeyan 的團(tuán)隊(duì)隨后將這種計(jì)算設(shè)計(jì)方法擴(kuò)展應(yīng)用于細(xì)胞模型、DNA、RNA 和各種分子，以及脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的設(shè)計(jì)，現(xiàn)已拓展到多個(gè)前沿研究領(lǐng)域。Abiologics 正是這一擴(kuò)展戰(zhàn)略的重要組成部分，通過(guò)整合專有的生成式 AI 算法和肽合成技術(shù)，創(chuàng)造出具有強(qiáng)大、理想藥理特性的 Synteins，突破了傳統(tǒng)生物制藥的中心法則，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)全新的藥物設(shè)計(jì)范式。
Abiologics：Flagship Pioneering 創(chuàng)立的生物技術(shù)公司，專注于開(kāi)發(fā)超自然蛋白質(zhì)（Synteins）。Abiologics 平臺(tái)能夠利用擴(kuò)展的氨基酸構(gòu)建模塊（超越自然界的 20 種氨基酸），創(chuàng)造具有增強(qiáng)功效、生物利用度和特異性的全新生物藥物。通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)和化學(xué)合成相結(jié)合的方法，Abiologics 突破了傳統(tǒng)的中心法則（Central Dogma），為腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的疾病治療提供了前所未有的可能性。其技術(shù)平臺(tái)支持同時(shí)生產(chǎn)數(shù)百種 Synteins，使任何設(shè)想的超自然蛋白質(zhì)得以實(shí)現(xiàn)。
AI + 臨床試驗(yàn)
將 AI 驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新藥物候選物轉(zhuǎn)化為可上市療法面臨著顯著挑戰(zhàn)。從監(jiān)管流程角度來(lái)看，Afeyan 通過(guò)倒推方式分析了這一徑：最終步驟是向 FDA 提交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）或新藥申請(qǐng)（NDA）獲得批準(zhǔn)，而在此之前需要完成三期臨床試驗(yàn)，證明藥物在足夠大的人群中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)越性且無(wú)毒性。
Afeyan 認(rèn)為，盡管 AI 和計(jì)算方法已經(jīng)顯著增加了藥物發(fā)現(xiàn)初期的候選物數(shù)量和質(zhì)量，但這些后期階段仍受到嚴(yán)格監(jiān)管，需要進(jìn)行昂貴且耗時(shí)的傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)。他認(rèn)為，未來(lái)我們可能能夠基于數(shù)據(jù)創(chuàng)建模型來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)果，但在此之前，行業(yè)仍需等待大型試驗(yàn)及其所需的數(shù)億美元投入。
關(guān)于這一轉(zhuǎn)變何時(shí)到來(lái)的問(wèn)題，Afeyan 覺(jué)得這種變化應(yīng)該更早實(shí)現(xiàn)，特別是考慮到當(dāng)前情況對(duì)患者的影響。他引用了“曲速行動(dòng)”（Operation Warp Speed）作為例證，表明在新冠疫情緊急情況下，私營(yíng)部門、公共部門和監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠高效協(xié)同工作，不是走捷徑，而是重新調(diào)整優(yōu)先級(jí)，認(rèn)識(shí)到目標(biāo)是尋求解決方案，避免因過(guò)度謹(jǐn)慎而導(dǎo)致延誤。
"曲速行動(dòng)"（Operation Warp Speed）：美國(guó)政府在 2020 年新冠疫情期間啟動(dòng)的公私合作計(jì)劃，旨在加速 COVID-19 疫苗、治療方法和診斷技術(shù)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和分發(fā)。該計(jì)劃通過(guò)預(yù)先采購(gòu)承諾等機(jī)制為疫苗開(kāi)發(fā)公司提供明確的市場(chǎng)激勵(lì)，成為加速醫(yī)療創(chuàng)新的重要?dú)v史案例。
Afeyan 認(rèn)為，現(xiàn)有系統(tǒng)的問(wèn)題在于，像癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病這樣的慢性疾病盡管影響巨大，但并未被視為緊急威脅，導(dǎo)致創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)進(jìn)展緩慢。
作為解決方案，Afeyan 提出了一個(gè)核心構(gòu)想：利用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法重新設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)流程。這一構(gòu)想的核心是對(duì)疾病進(jìn)行更精準(zhǔn)的分類和理解。他提出了超越傳統(tǒng)疾病分期系統(tǒng)的"生物分期"概念，這種方法不是將疾病簡(jiǎn)單地劃分為四個(gè)階段，而是可能細(xì)分為數(shù)萬(wàn)個(gè)不同階段，能夠在分子水平上捕捉疾病發(fā)展的細(xì)微變化。
基于這種精細(xì)分類，Afeyan 認(rèn)為可以更精準(zhǔn)地選擇臨床試驗(yàn)參與者，減少測(cè)試人群的異質(zhì)性對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾。這種方法允許進(jìn)行較小規(guī)模但更有針對(duì)性的臨床試驗(yàn)，先獲得較小范圍的批準(zhǔn)指標(biāo)，然后再擴(kuò)大應(yīng)用范圍。
Afeyan 強(qiáng)調(diào)，實(shí)現(xiàn)這一愿景的關(guān)鍵在于充分利用現(xiàn)有患者數(shù)據(jù)。在遵守隱私法規(guī)如 HIPAA 的前提下，這些數(shù)據(jù)可以用于訓(xùn)練模型，識(shí)別特定疾病亞型的獨(dú)特機(jī)制。例如，這種方法可以幫助識(shí)別帕金森病某個(gè)特定亞型需要針對(duì)的分子靶點(diǎn)。
他承認(rèn)，這種精準(zhǔn)醫(yī)療方法可能與大型制藥公司希望將藥物推廣給廣泛人群的商業(yè)模式相沖突，但對(duì)于資源有限的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司和急需新療法的患者來(lái)說(shuō)，這種方法可能具有重要價(jià)值。
不局限于藥物研發(fā)
Flagship 具有極其廣泛的投資版圖，不僅涉足治療藥物研發(fā)，還在營(yíng)養(yǎng)、農(nóng)業(yè)和氣候等不同領(lǐng)域進(jìn)行了布局。實(shí)際上，F(xiàn)lagship 的業(yè)務(wù)范圍比外界想象的更廣。早在 2000 年代初，F(xiàn)lagship 就開(kāi)始涉足超級(jí)計(jì)算公司，也投資了網(wǎng)絡(luò)公司�，F(xiàn)在，他們也開(kāi)始在材料領(lǐng)域進(jìn)行新的嘗試，比如半導(dǎo)體材料、碳捕獲材料等。
對(duì)于全新的領(lǐng)域，F(xiàn)lagship 通常保持高度謹(jǐn)慎，除非擁有核心優(yōu)勢(shì)，不管是知識(shí)產(chǎn)權(quán)還是因?yàn)閷?duì)該領(lǐng)域了解不足而產(chǎn)生的一種無(wú)畏創(chuàng)新精神。
對(duì) Flagship 而言，在一個(gè)領(lǐng)域的第一次嘗試會(huì)影響隨后的五個(gè)項(xiàng)目。如果這五個(gè)項(xiàng)目都沒(méi)有成功，他們就會(huì)認(rèn)為，“也許我們無(wú)法從這個(gè)領(lǐng)域的創(chuàng)新中獲得應(yīng)有的回報(bào)，從而迅速放棄轉(zhuǎn)向更 promising 的項(xiàng)目”。
Flagship 的核心策略是尋找那些能夠“加速未來(lái)技術(shù)實(shí)現(xiàn)”的領(lǐng)域，但 Afeyan 也提示到，并非所有先進(jìn)技術(shù)在當(dāng)下就有商業(yè)價(jià)值。
以可再生能源領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)為例，F(xiàn)lagship 曾在該領(lǐng)域工作多年，發(fā)明了一種利用改造光合細(xì)菌制造碳中和液體燃料的先進(jìn)方法。這些經(jīng)過(guò)基因工程改造的細(xì)菌能直接吸收二氧化碳，然后生產(chǎn)并分泌柴油燃料，這是一個(gè)巨大的技術(shù)突破。2008 年至 2012 年間，他們創(chuàng)立了 Joule 公司來(lái)推廣這項(xiàng)技術(shù)。
然而，市場(chǎng)環(huán)境的變化使這項(xiàng)創(chuàng)新難以獲得預(yù)期回報(bào)。當(dāng) Flagship 開(kāi)始這個(gè)項(xiàng)目時(shí)，碳的價(jià)格是每噸 50 美元，到項(xiàng)目結(jié)束時(shí)降到了每噸 5 美元。項(xiàng)目開(kāi)始時(shí)，美國(guó)依賴能源進(jìn)口，而到項(xiàng)目完成時(shí)，美國(guó)已經(jīng)能源充沛。最終他們意識(shí)到，無(wú)論在該領(lǐng)域做出怎樣的創(chuàng)新，都無(wú)法獲得溢價(jià)，因此決定不再投入。
Joule Unlimited：由 Flagship Pioneering 于 2007 年創(chuàng)立的生物技術(shù)公司，專注于開(kāi)發(fā)革命性的太陽(yáng)能轉(zhuǎn)化系統(tǒng)。該公司開(kāi)發(fā)了一種直接利用太陽(yáng)能、二氧化碳和鹽水生產(chǎn)液體燃料的技術(shù)，使用經(jīng)過(guò)基因工程改造的光合微生物。Joule 的技術(shù)旨在避開(kāi)生物質(zhì)作為中間步驟，實(shí)現(xiàn)更高效的能源生產(chǎn)。盡管技術(shù)有前景，該公司最終于 2017 年左右停止運(yùn)營(yíng)。
04.
投資哲學(xué)
管理不確定性
在真實(shí)的商業(yè)世界中，開(kāi)辟全新領(lǐng)域時(shí)，一家公司不僅要解決技術(shù)挑戰(zhàn)，同時(shí)還需要?jiǎng)?chuàng)造整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)（包括監(jiān)管框架、市場(chǎng)認(rèn)知、公眾接受度等等），關(guān)于如何管理未知領(lǐng)域的眾多不確定性，Afeyan 分享了 Flagship 的思考方式和應(yīng)對(duì)策略。
Afeyan 首先區(qū)分了“風(fēng)險(xiǎn)”和“不確定性”這兩個(gè)關(guān)鍵概念。他用一個(gè)形象的比喻解釋創(chuàng)新的發(fā)生地帶：將當(dāng)前已知和存在的一切想象為一個(gè)圓圈，而緊鄰這個(gè)圓圈外圍的區(qū)域則是下一個(gè)時(shí)間段內(nèi)將被認(rèn)識(shí)的領(lǐng)域。在這個(gè)"鄰近圈"中，大多數(shù)創(chuàng)新得以發(fā)生，人們可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和回報(bào)做出合理估計(jì)。這正是傳統(tǒng)盡職調(diào)查的意義所在咨詢領(lǐng)域?qū)＜遥╧ey opinion leaders），匯總信息做出投資決策。
但當(dāng)遠(yuǎn)離已知范圍時(shí)，情況會(huì)發(fā)生質(zhì)變。Afeyan 認(rèn)為此時(shí)人們不再能夠估計(jì)成功的可能性和回報(bào)率，這種情況不應(yīng)被稱為風(fēng)險(xiǎn)，而應(yīng)稱為"不確定性"（uncertainty）。他不認(rèn)同華爾街和其他機(jī)構(gòu)推動(dòng)的觀念，即所有事情都可以放入風(fēng)險(xiǎn)矩陣。以當(dāng)前的核聚變技術(shù)為例，Afeyan 認(rèn)為這不是風(fēng)險(xiǎn)而是不確定性，因?yàn)闆](méi)人能真正估計(jì)其成功概率。
Afeyan 承認(rèn)，開(kāi)辟陌生領(lǐng)域確實(shí)會(huì)增加更多不確定性層次。但他同時(shí)提出了一個(gè)悖論：雖然"鄰近區(qū)域"的風(fēng)險(xiǎn)看似更低，但實(shí)際上存在一個(gè)被忽視的問(wèn)題，即商品化（commoditization）風(fēng)險(xiǎn)。由于所有參與者無(wú)論是初創(chuàng)公司、學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室還是大公司都在關(guān)注這些鄰近創(chuàng)新領(lǐng)域，導(dǎo)致競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，最終會(huì)面臨商品化風(fēng)險(xiǎn)。即使創(chuàng)新成功，也難以獲得高回報(bào)，因?yàn)槭袌?chǎng)上會(huì)出現(xiàn)多個(gè)類似解決方案。因此，F(xiàn)lagship 更傾向于選擇謹(jǐn)慎地?fù)肀Р淮_定性。
而如何管理不確定性，F(xiàn)lagship 的應(yīng)對(duì)之道是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。Afeyan 認(rèn)為，對(duì)于那些價(jià)值和可行性尚不確定的事物，關(guān)鍵是設(shè)計(jì)合適的實(shí)驗(yàn)，將其變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，驗(yàn)證其可行性，至少控制可控的部分。
Flagship 的第 18 家公司 Moderna 正是這一策略的典范。在 Moderna 創(chuàng)立之前，mRNA 藥物或疫苗市場(chǎng)基本不存在，幾乎無(wú)人涉足。這意味著他們需要爭(zhēng)取監(jiān)管變革或認(rèn)可、建立市場(chǎng)定價(jià)機(jī)制，以及解決最初完全未知的生產(chǎn)制造問(wèn)題。據(jù) Afeyan 表示，即使沒(méi)有疫情，Moderna 的回報(bào)也是可預(yù)見(jiàn)的，實(shí)際上他們?cè)谝咔榍耙褎?chuàng)造了大量?jī)r(jià)值。
Moderna：成立于 2010 年的生物技術(shù)公司，由 Flagship Pioneering 孵化。Moderna 專注于開(kāi)發(fā)基于mRNA 技術(shù)的藥物和疫苗，因其 COVID-19 mRNA 疫苗而廣為人知。
Flagship 的核心思考方式是接受不確定性并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)地管理。Afeyan 強(qiáng)調(diào)，如果不愿意這樣做，就只能在"跟風(fēng)價(jià)值池"（Me Too value pools）中工作。Flagship 并不認(rèn)為自己比他人更聰明、更努力或人脈更廣，他們的核心競(jìng)爭(zhēng)力在于愿意承擔(dān)不確定性。
Polyintelligence
在 Flagship 的 2025 年年度信中，Afeyan 提出了“polyintelligence”概念，這一理念及人類直覺(jué)在未來(lái)世界發(fā)展中的相關(guān)性。
Afeyan 首先對(duì)“直覺(jué)”的本質(zhì)提出了重新思考。Afeyan 認(rèn)為，人類直覺(jué)本質(zhì)上可以被理解為一種認(rèn)知模型每個(gè)人基于自身經(jīng)驗(yàn)生成并簡(jiǎn)化使用的模型。
從這個(gè)角度看，直覺(jué)與 LLM 有著概念上的相似性，區(qū)別在于數(shù)據(jù)規(guī)模：LLM 經(jīng)過(guò)數(shù)百萬(wàn)人的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，而個(gè)人直覺(jué)僅基于個(gè)體有限經(jīng)驗(yàn)構(gòu)建。
那么在 AI 時(shí)代，人類的哪些方面將保持其獨(dú)特價(jià)值？受到 PBS 紀(jì)錄片 Leonardo da Vinci 的啟發(fā)，Afeyan 展開(kāi)了更為宏觀的視野：當(dāng)前關(guān)于 AI 的討論常將焦點(diǎn)局限于人類與機(jī)器的二元關(guān)系，而忽略了一個(gè)根本事實(shí)：科學(xué)的核心一直是人類與自然的互動(dòng)。
在 Afeyan 的框架中，未來(lái)的智能生態(tài)不是簡(jiǎn)單的人機(jī)對(duì)立或融合，而是一個(gè)由三方構(gòu)成的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)：人類智能、機(jī)器智能與自然智能。這三種智能形式相互作用、相互適應(yīng)，形成一個(gè)不斷演化的整體。
Afeyan 強(qiáng)調(diào)，在這個(gè)三角關(guān)系中，人類的角色仍然不可替代，因?yàn)槿祟惖乃季S方式和行為模式與計(jì)算機(jī)和自然界的其他力量有著根本區(qū)別。人類的價(jià)值不在于與機(jī)器競(jìng)爭(zhēng)信息處理，而在于以獨(dú)特方式參與這個(gè)三方系統(tǒng)，貢獻(xiàn)人類特有的思維模式、創(chuàng)造力和目標(biāo)導(dǎo)向。
現(xiàn)在，Polyintelligence 已成為 Flagship 使命的關(guān)鍵指導(dǎo)原則：不僅要了解自然，還要超越其現(xiàn)有能力進(jìn)行創(chuàng)新。類似于達(dá)芬奇在打破傳統(tǒng)界限之前掌握了透視和色彩理論，F(xiàn)lagship 希望通過(guò)讓 AI 學(xué)習(xí)和編碼大自然運(yùn)作的基本“規(guī)則”來(lái)提出新的解決方案。就像研究人員曾利用機(jī)器學(xué)習(xí)分析抹香鯨復(fù)雜的咔嗒聲模式，并從中揭示了一種結(jié)構(gòu)化的交流方式，挑戰(zhàn)了我們對(duì)語(yǔ)言和智力的認(rèn)識(shí)一樣。Quotient Therapeutics 正在應(yīng)用 AI 分析體細(xì)胞基因組學(xué)，將突變與功能結(jié)果聯(lián)系起來(lái)，揭示傳統(tǒng)遺傳學(xué)無(wú)法理解的見(jiàn)解。
Quotient Therapeutics ：首家系統(tǒng)性研究人體內(nèi)數(shù)萬(wàn)億細(xì)胞的遺傳變異和進(jìn)化的公司。其 Somatic Genomics（體細(xì)胞基因組學(xué)）平臺(tái)揭示了基因與疾病之間的新型關(guān)聯(lián)，覆蓋廣泛的治療領(lǐng)域，從而推動(dòng)突破性藥物的發(fā)現(xiàn)，以期實(shí)現(xiàn)疾病的治愈、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)。Quotient 由 Flagship Pioneering 于 2022 年創(chuàng)立，并獲得體細(xì)胞遺傳學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业闹С帧?br/>
Polyintelligence 中的"三方關(guān)系"被 Afeyan 描繪為"美麗的新興涌現(xiàn)軸線"（ a beautiful new axis of emergence），暗示這種多元智能的融合將推動(dòng)生命形態(tài)的未來(lái)發(fā)展。這一框架超越了技術(shù)決定論，將人類、機(jī)器和自然置于一個(gè)互惠互利、共同演化的系統(tǒng)中。
